به گزارش خبرنگار روابط عمومی پژوهشکده غدد درون‌ریز و متابولیسم، جلسه ژورنال کلاب این پژوهشکده روز یکشنبه ۲۸ تیر ۱۴۰۵ با حضور جمعی از اساتید، پژوهشگران، دانشجویان و دستیاران فوق‌تخصص غدد درون‌ریز و متابولیسم در سالن کنفرانس پژوهشکده برگزار شد. در این نشست علمی، دکتر سارا بازگیری، دانشجوی دوره فوق‌تخصص غدد درون‌ریز و متابولیسم، به ارائه و بررسی مقاله‌ای از مجله معتبر فرانتیرز این فارماکولوژی (Frontiers in Pharmacology) با عنوان "Clinical implications of fracture severity risk with pioglitazone: a systematic review and meta-analysis of clinical randomized trials" پرداختند که در تاریخ ۶ مارس ۲۰۲۵ (۱۵ اسفند ۱۴۰۳) منتشر شده بود.

دکتر بازگیری در ابتدای ارائه خود با اشاره به اهمیت داروی پیوگلیتازون در درمان بیماران دیابتی و افراد با مقاومت به انسولین، گفت: پیوگلیتازون از دسته داروهای تیازولیدین‌دیون (TZD) است که با فعال‌سازی گیرنده PPAR-γ، حساسیت به انسولین را افزایش داده و با بهبود متابولیسم گلوکز و لیپیدها، نقش مؤثری در کنترل قند خون ایفا می‌کند. یکی از مهم‌ترین مزایای این دارو، اثرات قلبی-عروقی آن است. مطالعه معروف IRIS نشان داد که پیوگلیتازون به طور قابل توجهی خطر سکته مغزی مجدد و سکته قلبی را در بیماران با مقاومت به انسولین که سابقه سکته داشته‌اند، کاهش می‌دهد. همچنین این دارو دارای خواص ضدالتهابی و بهبوددهنده پروفایل لیپیدی است که اثرات محافظتی قلبی آن را دوچندان می‌کند.

وی افزود: با وجود این مزایای چشمگیر، پیوگلیتازون با عوارض جانبی نظیر افزایش وزن، ادم محیطی و به ویژه افزایش خطر شکستگی‌های استخوانی همراه است. این عارضه می‌تواند تا حدی منافع قلبی-عروقی دارو را تحت‌الشعاع قرار دهد، به خصوص در گروه‌های آسیب‌پذیر مانند زنان یائسه، سالمندان و افرادی که سابقه سکته مغزی دارند و خود در معرض خطر بالای افتادن هستند. بر همین اساس، تیم تحقیق حاضر با انجام یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز جامع، به دنبال کمی‌سازی دقیق این خطر و شناسایی زیرگروه‌های پرخطر بوده است.

این دستیار فوق‌تخصص غدد در تشریح روش‌شناسی مطالعه گفت: محققان با جستجو در پایگاه‌های داده معتبر از جمله Cochrane، EMBASE، MEDLINE و ClinicalTrials.gov، تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را تا مارس ۲۰۲۴ که به مقایسه پیوگلیتازون با دارونما یا سایر داروهای کاهنده قند خون پرداخته و پیامد شکستگی را گزارش کرده بودند، مورد بررسی قرار دادند. از میان ۸۶۰ کارآزمایی اولیه، پس از اعمال معیارهای ورود و خروج، ۷۸ مطالعه واجد شرایط شناخته شدند که از این تعداد، ۳۶ مطالعه دارای کیفیت بالا (ریسک سوگیری پایین)، ۸ مطالعه با ریسک سوگیری نامشخص و ۳۴ مطالعه با ریسک سوگیری بالا بودند. پس از حذف مطالعات با ریسک سوگیری بالا، متاآنالیز نهایی بر روی ۴۴ کارآزمایی شامل بیش از ۸۶ هزار شرکت‌کننده انجام شد.

دکتر بازگیری با اشاره به یافته‌های اصلی این متاآنالیز اظهار کرد: نتایج نشان داد که مصرف پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما با افزایش ۲۱ درصدی خطر کلی شکستگی همراه است (نسبت خطر ۱.۲۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱.۰۱ تا ۱.۴۵؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۴). این افزایش خطر هم در شکستگی‌های غیرجدی (نیازمند مراقبت سرپایی) با نسبت خطر ۱.۲۵ و هم در شکستگی‌های جدی (نیازمند بستری، جراحی یا فیزیوتراپی) با نسبت خطر ۱.۴۸ مشاهده شد. نکته قابل توجه اینکه خطر شکستگی‌های کم‌انرژی که اغلب ناشی از افتادن از ارتفاع ایستاده یا کمتر هستند، به طور معنی‌داری بیشتر بود (نسبت خطر ۱.۴۹؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۰۰۴) که این موضوع برای بیماران با سابقه سکته مغزی که خود با مشکلات تعادلی و ضعف عضلانی دست و پنجه نرم می‌کنند، بسیار هشداردهنده است.

وی در ادامه با بیان اینکه این مطالعه به طور خاص به بررسی زیرگروه‌های مختلف پرداخته است، افزود: در گروه بازماندگان سکته مغزی، مصرف پیوگلیتازون با افزایش ۴۱ درصدی خطر شکستگی همراه بود (نسبت خطر ۱.۴۱؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۰۸) که این یافته از مطالعه IRIS نیز پشتیبانی می‌کند. از نظر جنسیتی، زنان به طور قابل توجهی در معرض خطر بیشتری قرار داشتند به طوری که خطر شکستگی در زنان ۵۶ درصد افزایش یافت (نسبت خطر ۱.۵۶؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۰۰۸)، در حالی که این افزایش در مردان ۱۰ درصد بود و از نظر آماری معنی‌دار نبود. این تفاوت جنسیتی احتمالاً به کاهش تراکم استخوان مرتبط با کاهش سطح استروژن در دوران یائسگی مربوط می‌شود.

دکتر بازگیری با اشاره به محل وقوع شکستگی‌ها تصریح کرد: شایع‌ترین محل شکستگی‌ها، اندام‌های تحتانی با افزایش ۸۵ درصدی خطر (نسبت خطر ۱.۸۵؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۰۰۲) و پس از آن ستون فقرات با افزایش ۱۱۳ درصدی خطر (نسبت خطر ۲.۱۳؛ سطح معنی‌داری ۰.۰۰۴) گزارش شد. در خصوص تأثیر دارو بر تراکم استخوان، در سه کارآزمایی که این پارامتر را اندازه‌گیری کرده بودند، کاهش معنی‌دار در تراکم استخوان ستون فقرات کمری و ناحیه لگن مشاهده شد، هرچند این کاهش از میزان سالانه کاهش تراکم استخوان در زنان یائسه کمتر بود و احتمالاً اثرات تجمعی طولانی‌مدت آن از اهمیت بالینی بیشتری برخوردار است.

این دانشجوی فوق‌تخصص غدد در ادامه به مقایسه پیوگلیتازون با سایر داروهای کاهنده قند خون پرداخت و گفت: در ۱۳ کارآزمایی که پیوگلیتازون را با سایر داروهای کاهنده قند خون (مانند متفورمین، سولفونیل‌اوره‌ها و آگونیست‌های GLP-1) مقایسه کرده بودند، تفاوت معنی‌داری در خطر شکستگی مشاهده نشد (نسبت خطر ۱.۰۸؛ سطح معنی‌داری ۰.۷۰). این یافته نشان می‌دهد که خطر شکستگی عمدتاً مربوط به خود کلاس تیازولیدین‌دیون‌هاست و سایر داروهای دیابت چنین خطری را ایجاد نمی‌کنند. با این حال، مقایسه با روزیگلیتازون (از همان کلاس) نشان داد که روزیگلیتازون با افزایش ۴۲ درصدی خطر شکستگی همراه است که از پیوگلیتازون نیز بیشتر است.

دکتر بازگیری در خصوص مکانیسم‌های احتمالی ایجاد این عارضه اظهار داشت: مطالعات تجربی نشان داده است که تیازولیدین‌دیون‌ها با تأثیر بر تمایز سلول‌های بنیادی مزانشیمی، باعث افزایش تمایز به سمت سلول‌های چربی و کاهش تمایز به سمت استئوبلاست‌ها (سلول‌های استخوان‌ساز) می‌شوند. این مکانیسم دوگانه، هم زمان با افزایش تحلیل استخوان توسط استئوکلاست‌ها، منجر به کاهش توده استخوانی و افزایش خطر شکستگی می‌شود. همچنین این داروها ممکن است با تأثیر بر تعادل کلسیم و ویتامین D و یا افزایش خطر افتادن از طریق ایجاد افت قند خون، به طور غیرمستقیم خطر شکستگی را تشدید کنند. با این حال، محققان این مطالعه تأکید دارند که بخشی از افزایش خطر شکستگی در بیماران با سابقه سکته، ممکن است به خود ناتوانی‌های عصبی ناشی از سکته (نظیر ضعف عضلانی، مشکلات تعادلی و اختلالات بینایی) نسبت داده شود تا صرفاً به اثر مستقیم دارو.

وی در بخش دیگری از سخنان خود با اشاره به کیفیت شواهد موجود گفت: بر اساس ارزیابی با سیستم GRADE، کیفیت شواهد برای افزایش خطر شکستگی در زنان و بیماران با سابقه سکته، در سطح متوسط تا بالا قرار دارد، اما برای برخی زیرگروه‌ها مانند مکان‌های خاص شکستگی یا تغییرات تراکم استخوان، شواهد همچنان محدود و نیازمند مطالعات بیشتر است. همچنین یکی از محدودیت‌های مهم این مطالعه، ناهمگونی در تعریف شکستگی‌ها و گزارش‌دهی ناقص برخی متغیرهای کلیدی مانند سابقه افتادن، وضعیت ویتامین D، سابقه پوکی استخوان و مصرف هم‌زمان داروهای مؤثر بر استخوان در کارآزمایی‌های اولیه بوده است.

دکتر بازگیری در پایان با جمع‌بندی یافته‌ها و ارائه پیامدهای بالینی آن تأکید کرد: با توجه به اینکه عواقب ناتوان‌کننده سکته مغزی اغلب بدتر از مرگ تلقی می‌شود، پیشگیری از سکته مجدد با استفاده از پیوگلیتازون از اهمیت بالایی برخوردار است. اما این مزیت باید در مقابل افزایش خطر شکستگی که به ویژه در زنان و بیماران با سابقه سکته قابل توجه است، سنجیده شود. بر اساس داده‌های این مطالعه، درمان ۱۰۰ بیمار با پیوگلیتازون به مدت ۵ سال ممکن است منجر به یک شکستگی غیرجدی اضافی و تا سه شکستگی جدی شود. بنابراین، رویکرد درمانی فردی‌سازی شده با در نظر گرفتن عوامل خطر زمینه‌ای نظیر سن، جنس، سابقه شکستگی، تراکم استخوان، وضعیت ویتامین D و ریسک افتادن، برای هر بیمار ضروری است.

وی افزود: در بیماران با ریسک بالای شکستگی، می‌توان گزینه‌های درمانی جایگزین را مد نظر قرار داد و یا در صورت لزوم به تجویز پیوگلیتازون، آن را با داروهای محافظ استخوان مانند بیس‌فسفونات‌ها یا مکمل‌های کلسیم و ویتامین D ترکیب کرد. همچنین ترکیب پیوگلیتازون با متفورمین که برخی مطالعات اثرات محافظتی بر استخوان برای آن نشان داده‌اند، می‌تواند راهکار مؤثری باشد. در نهایت، انجام مطالعات آینده‌نگر با پیگیری طولانی‌مدت و گزارش استاندارد شده شکستگی‌ها، و نیز پژوهش‌های مقایسه‌ای با سایر داروهای جدید دیابت برای روشن‌تر شدن نسبت خطر به منفعت این داروی ارزشمند ضروری است و می‌تواند به تدوین دستورالعمل‌های بالینی دقیق‌تر کمک کند.

در پایان جلسه، حاضران به بحث و تبادل نظر درباره جنبه‌های مختلف این مطالعه پرداختند و سوالاتی در مورد تعمیم‌پذیری نتایج به جمعیت ایرانی، تداخلات دارویی و راهکارهای عملی برای کاهش خطر شکستگی در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون مطرح شد که با پاسخ‌های مستند ارائه‌دهنده همراه بود.